在案件悬而未决近25年后，科学家们解开了一个细胞谋杀之谜。从果蝇到小鼠再到人类的一系列证据表明，同类相食的细胞可能会导致罕见的人类免疫缺陷。现在，这一发现有望增强新兴的癌症治疗方法。

加州大学圣巴巴拉分校的丹尼斯·蒙特尔(DeniseMontell)说：“这篇论文让我们从苍蝇中非常基础的细胞生物学，到解释人类疾病并利用这些知识进行癌症治疗。”“每一步都感觉像是一项重大发现，但它们都在一篇论文中。”

蒙特尔实验室的研究人员在《美国国家科学院院刊》上发表了他们的发现，目前正在研究其机制和影响。

一个古老的基因

这个故事的主角是一个基因Rac2及其编码的蛋白质。Rac2是人类三个Rac基因之一。“Rac在进化上非常古老，因此它必须发挥基本功能，”资深作者、杜根教授和分子、细胞和发育生物学杰出教授蒙特尔说。

Rac蛋白帮助构建细胞的支架，称为细胞骨架。细胞骨架由动态细丝组成，使细胞能够根据需要保持其形状或变形。1996年，在研究果蝇卵巢中的一小群细胞时，Montell确定Rac蛋白在细胞运动中发挥着重要作用。从那时起，人们就清楚了Rac几乎是动物细胞中细胞运动的普遍调节剂。

早在90年代，她就注意到，仅在果蝇卵室中的少数细胞中表达的一种过度活跃的Rac1蛋白会破坏整个组织。“仅在6到8个细胞中表达这种活性Rac就会杀死整个组织，该组织由约900个细胞组成，”蒙特尔实验室的项目科学家、主要作者AbhinavaMishra解释道。

为什么会发生这种情况?它是如何工作的?“这是我们25年前的悬案，”蒙特尔说。

几年前，越来越多的证据表明细胞吞噬(也称为同类相食)会导致组织破坏。在正常果蝇卵发育过程中，某些类似于边缘细胞的细胞会消耗它们的邻居，因为它们不再被需要。事实上，细胞自相残杀并不像你想象的那么罕见：每秒都有数以百万计的旧红细胞以这种方式从人体中消失。

Rac2是复杂进食过程的组成部分之一。Rac帮助进食细胞包围其目标。研究小组很好奇，这种蛋白质的过度活跃是否会导致边缘细胞过早地吞噬它们的邻居。

为此，边缘细胞需要识别它们的目标，这需要特定的受体。事实上，当Mishra阻断这种受体时，表达激活Rac的边缘细胞不会消耗它们的邻居，卵室仍然保持活力和健康。

“我们25年前的悬案得到了解决，这对我们来说非常满意，”蒙特尔感叹道。“但这是果蝇卵发育的一个相当小众的领域。”不过，其影响很快就会扩大。

一种神秘的免疫疾病

就在她的实验室取得突破的时候，蒙特尔在《血液》杂志上听说了一项有趣的研究。这篇论文发现，三个患有反复感染的无关人员具有完全相同的突变，这种突变使血细胞中产生的一种Rac蛋白Rac2过度激活。她怀疑她的实验室最近在果蝇中的发现可能会解开这个谜团。

患者的变异只是轻度激活，但也足以让他们都遭受多重感染，最终需要进行骨髓移植。血液测试显示，这些患者几乎没有T细胞，这是一种对免疫系统至关重要的特殊白细胞。美国国立卫生研究院的研究小组将Rac2突变植入小鼠体内，发现T细胞同样神秘地消失。他们还发现，具有过度活跃的Rac的T细胞在动物的骨髓中正常发育，并迁移到胸腺，在那里它们继续成熟，没有发生任何意外。但随后他们似乎就消失了。因此，这篇论文以一个谜团结束：是什么导致T细胞消失?

该期刊研究的作者注意到许多患者的中性粒细胞(另一种类型的白细胞)增大。他们似乎消耗了大量的物质，这对于一个原本健康的人来说是不寻常的行为。

这些发现涉及免疫系统的许多方面。图片来源：MattPerko，加州大学圣塔芭芭拉分校

Montell想知道患者的T细胞消失是否是因为他们的先天免疫细胞(例如带有活性Rac2的中性粒细胞)正在吞噬它们，就像带有活性Rac的果蝇边缘细胞正在吞噬卵室一样。她的团队将注意力转向巨噬细胞——中性粒细胞更贪婪的对应物——进行调查。Mishra将具有或不具有过度活跃的Rac2的人类巨噬细胞与T细胞一起培养。他观察到，Rac过度活跃的巨噬细胞会消耗更多的细胞，证实了该小组在果蝇研究中的假设。

为了测试这是否可能导致观察到的免疫缺陷，合著者MelanieRodriguez(蒙特尔实验室的研究生)从患有与患者相同的过度活跃Rac2突变的小鼠身上采集了骨髓样本。然后，她将骨髓干细胞培养成巨噬细胞，并进行了与Mishra类似的实验，但这次将带有和不带有Rac2突变的巨噬细胞和T细胞混合在一起。

她发现具有活性Rac2的巨噬细胞比正常巨噬细胞消耗更多的T细胞。然而，具有活性Rac2的T细胞也更容易受到这两种巨噬细胞的消耗。因此，对患者T细胞缺失最可能的解释是巨噬细胞消耗增加以及T细胞本身脆弱性增加的结合。基于对果蝇的基本观察，人类医学之谜得以解开。

利用失控的细胞

2020年1月，合著者梅根·莫里西(MeghanMorrissey)面试了加州大学圣巴巴拉分校(UCSB)的教职职位，这些见解的影响得到了扩展。在她的演讲中，她描述了对巨噬细胞进行编程以吞噬癌细胞作为一种治疗该疾病的新方法，这种方法称为CAR-M。Morrissey发现向巨噬细胞添加CAR受体可以促进这种行为。但同样明显的是，诱导巨噬细胞吃得更多将使该方法更加有效，特别是如果它们能够专门消耗并杀死整个癌细胞的话。

好吧，如果蒙特尔和她的实验室学到了一件事，那就是如何让巨噬细胞吃掉并杀死整个活细胞。因此，他们与现任分子、细胞和发育生物学助理教授Morrissey合作，以确定添加激活的Rac2是否会提高CAR-M方法的有效性。

Rodriguez用激活Rac2的正常小鼠和突变小鼠的骨髓培养巨噬细胞。在每一组中，莫里西都表达了一个虚拟受体或CAR受体，它可以识别B细胞(另一种类型的白细胞)。他们发现，带有虚拟受体的正常和过度活跃的Rac细胞并没有吃掉许多B细胞靶标。正如莫里西之前所证明的那样，带有CAR受体的正常巨噬细胞消耗的B细胞要多得多。然而，同时具有高活性Rac和CAR受体的巨噬细胞吞噬的B细胞数量是仅CAR组的两倍。激活的Rac2似乎还会增加所谓的“超级食客”的数量，即吞噬并杀死多个癌细胞的贪婪巨噬细胞。

结果表明，激活的Rac和受体对于增强效果都是必需的。“如果你在没有合适受体的情况下添加活性Rac，它不会产生任何作用，”Montell解释道。

这种水平的控制对于任何潜在的治疗都是好消息，因为它为医生提供了一种将修饰的巨噬细胞的攻击集中于癌细胞的方法。希望临床医生也不必担心工程细胞会吃掉患者的T细胞，因为T细胞不会有活跃的Rac2突变，使它们更容易受到这种情况的影响，正如罗德里格斯之前发现的那样。

目前有一种癌症治疗方法称为CAR-T，它使用CAR受体和患者自身的T细胞来攻击和消灭癌症。它对某些癌症非常有效，但对许多癌症没有反应。CAR-M是CAR-T的近亲，最近已进入人体临床试验，到目前为止似乎是安全的。Montell和她的团队有兴趣利用Rac增强的CAR巨噬细胞来提高CAR-M治疗的功效。他们已经为这项技术申请了临时专利——他们称之为RaceCAR-M——并邀请生物技术公司合作进一步开发该方法。

这篇新的多方面论文提出了基础科学和实际问题，实验室已开始解决这些问题。他们正在研究这项在实验室中非常有效的技术是否也适用于新鲜收集的人类免疫细胞以及小鼠和斑马鱼等动物癌症模型。该团队还在探索Rac2如何使这一切在细胞深处的分子水平上发生。

接下来，蒙特尔想知道RaceCAR-M治疗可以成功靶向多少种癌症。相比之下，CAR-T对白血病和淋巴瘤等癌症有效，但对乳腺癌、肺癌或结肠癌等实体瘤癌症无效。

这一结果让蒙特尔感到惊讶，她是一位受人尊敬的细胞生物学家，她的名下发表了超过100篇论文。“这是迄今为止我最喜欢的论文，”她说。

“我们在果蝇中发现了这个25年前的悬而未决的案例，我们解决了它，”蒙特尔补充道。“这帮助我们解开了无法解释的人类免疫缺陷之谜。然后我们利用这些知识来增强潜在的癌症免疫疗法。

“这只是一个又一个谜团，而拉克最终成为了每个谜团的答案。”