多伦多大学 (U of T) Leslie Dan 药学院的一组研究人员发现了一种新型可电离脂质纳米颗粒，可以实现以肌肉为中心的 mRNA 递送，同时最大限度地减少向其他组织的脱靶递送。研究小组还表明，他们的研究中研究的脂质纳米粒子传递的 mRNA 触发了有效的细胞水平免疫反应，作为一种概念验证的黑色素瘤癌症疫苗。

这项研究由多伦多大学莱斯利丹药学院助理教授 Bowen Li 领导，本周发表在《美国国家科学院院刊》上。

这种新型脂质纳米颗粒被称为 iso-A11B5C1，在肌肉组织中表现出卓越的 mRNA 递送效率，同时还能最大程度地减少肝脏和脾脏等器官中的意外 mRNA 翻译。

此外，研究结果表明，肌肉注射用这种纳米颗粒配制的 mRNA 会引起有效的细胞免疫反应，即使在淋巴结中观察到的表达有限。

Li 说：“我们的研究首次表明，即使没有直接靶向或转染淋巴结，mRNA脂质纳米颗粒仍然可以有效刺激细胞免疫反应并产生强大的抗肿瘤作用。” “这一发现挑战了传统的理解，并表明免疫细胞的高转染效率可能不是开发有效的癌症 mRNA 疫苗的唯一途径。”

减少脱靶效应是提高潜在疗法安全性的重要一步

脂质纳米粒子，也称为 LNP，对于提供基于 mRNA 的疗法至关重要，包括在最近的全球大流行期间在全球范围内使用的 COVID-19 mRNA 疫苗。然而，许多 LNP 设计可能会无意中导致脱靶组织和器官(如肝脏或心脏)大量 mRNA 表达，从而导致通常可以治疗但不需要的副作用。

Li 解释道，为了提高 mRNA 疗法的安全性，这些疗法有可能治疗多种疾病，这意味着迫切需要旨在最大限度地减少这些脱靶效应的 LNP。职业研究员奖。

新研究表明，与目前由马萨诸塞州生物技术公司 Moderna 开发的基准 LNP 相比，iso-A11B5C1 表现出高水平的肌肉特异性 mRNA 递送效率。它还引发了与用于治疗传染病的疫苗不同的免疫反应。

“有趣的是，iso-A11B5C1 引发了较低的体液免疫反应，这通常是当前以抗体为重点的疫苗的核心，但仍然引发了类似的细胞免疫反应。这一发现促使我们的团队进一步探索其作为黑色素瘤模型中潜在的癌症疫苗候选者，其中细胞免疫发挥着关键作用，”李说。

进行这项研究的跨学科研究团队包括陈静安博士。多伦多大学生物医学工程学院的实习生，以及李实验室的博士后研究员、多伦多大学跨机构精准医学计划 PRiME 的研究员徐悦。

“虽然 iso-A11B5C1 显示出触发体液免疫的能力有限，但它通过肌肉注射有效地启动了细胞免疫反应，”陈说。“iso-A11B5C1 观察到的显着抗肿瘤作用强调了其作为癌症疫苗开发的可行候选者的前景。”

新平台可实现更快、更精确的脂质设计

研究小组通过使用先进的平台鉴定了 iso-A11B5C1，该平台旨在快速创建一系列化学多样化的脂质以供进一步测试。作为该研究的一部分新引入的该平台通过简化创建可电离脂质的过程克服了先前研究中遇到的几个挑战，这些脂质具有转化为治疗的巨大潜力。

通过快速组合三种不同的官能团，可以在 12 小时内合成数百至数千种化学上不同的可电离脂质。“在这里，我们报告了一种在一步化学反应中合成可电离液体的强大策略，”徐说。“这个平台提供了新的见解，可以帮助指导未来的脂质设计和评估过程，并使该领域能够以新水平的速度、精度和洞察力应对 RNA 递送的挑战。”