遗传字母表仅包含四个字母，指的是四种核苷酸，即构成所有 DNA 的生化构件。科学家们长期以来一直想知道是否有可能通过在实验室中创造全新的核苷酸来向这个字母表添加更多字母，但这项创新的效用取决于细胞是否能够真正识别并使用人工核苷酸来制造蛋白质。

现在，加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和制药科学学院的研究人员在释放人工 DNA 的潜力方面又向前迈进了一步。研究人员发现，RNA聚合酶是参与蛋白质合成的最重要的酶之一，能够以与识别和转录天然碱基对完全相同的方式识别和转录人工碱基对。

研究结果，发表于2023 年 12 月 12 日于 Nature Communications，可以帮助科学家通过设计定制蛋白质来创造新药。

“考虑到地球上的生命仅用四个核苷酸就有多么多样化，如果我们添加更多核苷酸，可能发生的事情是很诱人的，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和制药科学学院教授王东博士说。 “扩展遗传密码可以极大地丰富我们在实验室中合成的分子范围，并彻底改变我们将设计蛋白作为治疗药物的方式。”< /span>

Wang 与应用分子进化基金会的 Steven A. Benner 博士和索尔克生物研究所的 Dmitry Lyumkis 博士共同领导了这项研究。

组成 DNA 的四种核苷酸称为腺嘌呤 (A)、胸腺嘧啶 (T)、鸟嘌呤 (G) 和胞嘧啶 (C)。在 DNA 分子中，核苷酸形成具有独特分子几何形状的碱基对，称为沃森和克里克几何形状，以 1953 年发现 DNA 双螺旋结构的科学家的名字命名。这些沃森和克里克对总是以相同的构型形成：A-T和C-G。当许多沃森和克里克碱基对结合在一起时，DNA 的双螺旋结构就形成了。

“这是一个非常有效的生物信息编码系统，这就是为什么转录和翻译中严重错误相对罕见的原因，”他说。王说。 “正如我们还了解到的那样，我们也许能够通过使用具有相同几何形状的合成碱基对来利用该系统。”

该研究使用了标准遗传字母表的新版本，称为人工扩展遗传信息系统(AEGIS)，其中包含两个新的碱基对。 AEGIS 最初由 Benner 开发，最初是 NASA 支持的一项计划，旨在尝试了解外星生命是如何发展的。

通过从细菌中分离 RNA 聚合酶并测试它们与合成碱基对的相互作用，他们发现 AEGIS 的合成碱基对形成了类似于天然碱基对的 Watson 和 Crick 几何结构的几何结构。结果是：转录 DNA 的酶无法区分这些合成碱基对和自然界中发现的碱基对。

“在生物学中，结构决定功能，”王说。 “通过遵循与标准碱基对类似的结构，我们的合成碱基对可以在雷达下潜入并纳入通常的转录过程中。”

除了扩展合成生物学的可能性合成生物学之外，这些发现还支持了沃森和克里克的一个假设原创发现。这种假说称为互变异构体假说，它认为标准的四种核苷酸可能由于互变异构作用而形成错配对，或者核苷酸在具有相同组成的几个结构变体之间振荡的趋势。这种现象被认为是点突变或仅影响 DNA 序列中的一个碱基对的基因突变的来源之一。

“互变异构化允许核苷酸在通常不应该的情况下成对地聚集在一起，”王说。 “在复制和翻译过程中已经观察到错配的互变异构化，但在这里我们提供了第一个直接的结构证据，表明互变异构化也在转录过程中发生。”

研究人员接下来感兴趣的是测试他们在这里观察到的效果在合成碱基对和细胞酶的其他组合中是否一致。

“我们很高兴与史蒂夫和德米特里组建一个多学科合作团队，使我们能够解决扩展字母表转录的分子基础问题，”王说。 “除了我们在这里测试的之外，新字母可能还有很多其他的可能性，但我们需要做更多的工作来弄清楚我们能走多远。”

共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的 Juntaek Oh、Jun Xu 和 Jenny Chong、索尔克生物科学研究所的 Zelin Shan 以及应用分子进化基金会的 Shuichi Hoshika。