CRISPR-Cas 系统提供了像一把可编程剪刀一样编辑基因的方法，彻底改变了生物技术。在自然界中，细菌利用这些系统来抵抗致命的病毒。哥本哈根大学最近领导的一项国际合作揭示了最神秘的 CRISPR-Cas 系统; IV 型系统。虽然这些非典型系统不会切割基因，但它们独特的功能在我们对抗抗生素耐药性的斗争中显示出了希望。

CRISPR-Cas系统是细菌适应性免疫系统，可靶向并切割入侵遗传寄生虫(如噬菌体)的核酸(DNA/RNA);感染并最终杀死细菌细胞的病毒。它们由两个主要部分组成; CRISPR 阵列存储过去病毒感染的免疫记忆，cas 基因(编码 Cas 蛋白)负责协调免疫反应的不同阶段。

目前已知有六种类型的 CRISPR-Cas 系统，根据其蛋白质组成进行分类。除 IV 型外，所有类型均包含用于 DNA/RNA 切割的核酸酶。

CRISPR-Cas 系统作为基因编辑工具而广受欢迎，可在特定基因组位置进行精确的可编程切割，最终因该技术的开发而荣获 2020 年诺贝尔化学奖。

解开失踪组件之谜

“IV 型系统是 CRISPR-Cas 系统中奇怪的近亲，因为它们缺乏使 CRISPR-Cas 系统如此著名的免疫记忆获取模块和 DNA 切割组件。这些特征以及它们与移动环状 DNA 分子的严格关联，哥本哈根大学博士后、发表在Cell Host & Microbe上的该主题研究的共同第一作者 Fabienne Benz 解释道。

由于 CRISPR-Cas 的特点是能够在特定位点切割 DNA，IV 型系统以完全不同的方式运行。它们缺乏典型的核酸酶“剪刀”，但含有 DinG 解旋酶——一种解旋 DNA 的神秘蛋白质。

“这项研究的转折点出现了，因为我们意识到 IV 型系统不会切割 DNA。相反，我们发现它们会沉默目标位置的基因表达。这是一种独特的功能，可能具有重要的生物技术应用，”Rafael Pinilla 说-雷东多，生物学系助理教授，也是该调查的主要研究协调员。

当研究人员解决了这些系统如何在没有必要组件来创建免疫记忆的情况下发挥作用时，他们取得了另一个突破。

“IV 型系统可以通过劫持宿主细菌中其他 CRISPR-Cas 系统的兼容模块来绕过其缺乏记忆获取模块的情况。这很有趣，因为这些其他系统只是远缘相关，”研究员 Sarah Camara-Wilpert 解释道。这项研究的第一作者。

有望对抗超级细菌的 CRISPR 工具

但这些炒作到底是为了什么呢?事实证明，IV 型系统具有自然靶向质粒而不是细菌病毒的明显倾向。重要的是，目标质粒经常含有多种抗生素抗性基因，就像在医院超级细菌中发现的那样。据估计，抗生素耐药性每年直接导致超过 100 万人因治疗失败而死亡。

受其天然质粒靶向功能的启发，研究小组有效地重新编程了 IV 型系统，以选择性地沉默住院患者的高风险细菌携带的耐药基因。

“我们的结果表明，IV 型系统具有作为对抗抗生素耐药性的新手段的潜力，因为我们能够使重要的病原体对抗生素治疗重新敏感，”该研究的共同最后作者 Søren Sørensen 教授说。

这项研究是一项重大的跨学科工作，涉及来自不同国家的七个国际研究小组。虽然该项目最初只是两个团队之间的合作，但它逐渐获得了动力，吸引了具有不同专业知识的合作伙伴。

“我们经历了奇妙的滚雪球效应，每个新合作伙伴都通过分享他们独特的技能并提供关键见解来解决围绕 IV 型系统的谜团，从而扩大了工作的影响力。这是一次协作杰作，科学究竟如何应该是，”皮尼拉-雷东多指出。