英力士牛津研究所(IOI)的科学家发现了一种新的潜在联合疗法，通过针对两种与耐药性有关的关键细菌酶来对抗抗生素耐药性(AMR)。该研究结果发表在《工程》杂志上。

美罗培南是一种重要的抗生素，用于治疗严重的耐多药感染，如败血症，当青霉素等其他抗生素无效时。然而，由于抗生素耐药性(AMR)，这种最后的手段药物在治疗感染方面的效果正在减弱。

恢复抗生素活性的一种有效策略是使用联合疗法来对抗细菌耐药机制。抗生素联合治疗包括抗生素和抑制剂。抑制剂可防止金属-β-内酰胺酶(MBL)和丝氨酸-β-内酰胺酶(SBL)等细菌酶在抗生素发挥治疗感染的预期效果之前分解抗生素。

迄今为止的研究主要集中在开发SBL抑制剂上，这些抑制剂目前已广泛应用于诊所和医院。IOI的科学家正在开发用于联合疗法的新型MBL抑制剂。

这项新研究关注三种药物的组合：β-内酰胺类抗生素美罗培南、新开发的MBL抑制剂吲哚-2-羧酸58(InC58)和SBL抑制剂阿维巴坦(AVI)。

在医院环境中，很难确定引起感染的细菌菌株是产生SBL还是MBL，或者它是否同时具有两种耐药机制。这是首次研究卡巴培南类抗生素与两种分别针对SBL和MBL的抑制剂的组合。

研究团队对51种耐美罗培南细菌菌株测试了三种化合物组合的有效性，并与美罗培南与InC58或AVI单独组合进行了比较。

研究人员比较了不同药物组合的最低抑菌浓度(MIC)。MIC是能够阻止细菌菌株明显生长的最低药物浓度。MIC值低的抗生素比MIC值高的抗生素更有效。MIC50定义为抑制至少50%细菌菌落生长的MIC值。

研究发现，三药组合在抑制实验室细菌生长方面比任何一种双药组合都更有效。浓度为4mg/L的美罗培南与InC58和AVI的组合将对所有测试的细菌分离物的MIC50降低至0.5mg/L。这比美罗培南单独与AVI组合的MIC50(32mg/L)低64倍，比美罗培南单独与InC58组合的MIC50(2mg/L)低4倍。这表明对不同菌株的MBL和SBL产生菌具有广谱抗菌活性。

对表现出对新InC58和美罗培南组合产生抗性的细菌突变体进行了基因分析。抗性与两种基因的突变有关，这两种基因与细菌孔蛋白(细菌外膜上的通道)和铜通透性的变化有关。这些信息有助于科学家了解未来对包括InC58等MBL抑制剂在内的新药物组合的抗性如何发展。

这些发现表明，一种新的美罗培南耐药感染联合疗法可能有效，尽管这种疗法在实验室中效果很好，但还需要进一步开发，以证明这种疗法在医院环境中也可能有效。这些发现为能够逃避细菌耐药机制的单一理想分子的活性提供了基准。这种新疗法可以显著延长卡巴培南类抗生素的抗菌活性，也可能延长其他β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。

研究成果《美罗培南、阿维巴坦和金属β-内酰胺酶抑制剂的三重组合优化了对不同β-内酰胺酶产生菌的抗菌覆盖率》已发表在《工程》杂志上。