波士顿地区四所机构的研究小组开展了一项新研究，利用以前未被重视的生理细节的计算模型来填补这一空白，并对氯胺酮的作用原理提供了新的见解。

“这项建模工作有助于揭示氯胺酮产生改变唤醒状态的可能机制以及其在治疗抑郁症方面的治疗益处，”联合资深作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所计算神经科学和医学工程爱德华胡德塔普林教授、麻省总医院麻醉师和哈佛医学院教授埃默里·N·布朗(EmeryN.Brown)表示。

麻省理工学院、波士顿大学、麻省总医院和哈佛大学的研究人员表示，他们发表在《美国国家科学院院刊》上的模型预测可以帮助医生更好地使用这种药物。

“当医生了解了他们用药时发生的机制，他们就有可能利用这种机制并对其进行操控，”这项研究的主要作者、麻省理工学院的研究科学家ElieAdam表示，他很快将加入哈佛医学院教职员工并在麻省总医院开设一个实验室。“他们知道如何增强药物的良好效果以及如何减轻不良影响。”

堵住门

这项研究的核心进展涉及生物物理建模氯胺酮阻断大脑皮层中的“NMDA”受体时会发生什么情况——大脑皮层是感觉处理和认知等关键功能发生的外层。阻断NMDA受体会调节兴奋性神经递质谷氨酸的释放。

当NMDA受体调控的神经元通道(或门道)打开时，它们通常会缓慢关闭(就像一扇装有液压闭门器的门，可以防止其猛然关闭)，从而允许离子进出神经元，从而调节它们的电特性，亚当说。但是，受体的通道可以被分子阻断。用镁阻断有助于自然调节离子流。然而，氯胺酮是一种特别有效的阻断剂。

阻断会减缓跨神经元膜的电压积累，最终导致神经元“放电”，即向其他神经元发送电化学信息。当电压升高时，NMDA通道就会畅通。电压、放电和阻断之间的这种相互依赖性可以使NMDA受体的活动速度比其缓慢关闭的速度要快。该团队的模型比之前的模型更进一步，展示了氯胺酮的阻断和解阻断如何影响神经活动。

“通常被忽视的生理细节有时可能是理解认知现象的关键，”共同通讯作者、波士顿大学数学教授NancyKopell说道。“NMDA受体的动态对网络动态的影响比以前认识到的要大。”

科学家们利用他们的模型模拟了不同剂量的氯胺酮如何影响NMDA受体，从而改变模型大脑网络的活动。模拟网络包括皮层中发现的关键神经元类型：一种兴奋型和两种抑制型。它区分了抑制网络活动的“紧张型”中间神经元和对兴奋型神经元反应更强烈的“相位型”中间神经元。

该团队的模拟成功重现了通过接受不同剂量氯胺酮的人类志愿者头皮上的脑电图电极测量到的真实脑电波，以及在植入了电极阵列的接受类似治疗的动物身上测量到的神经脉冲。低剂量氯胺酮可增加快速伽马频率范围(30-40Hz)的脑电波功率。在导致昏迷的高剂量下，这些伽马波会定期被“低迷”状态中断，此时只会出现频率非常低的delta波。这种对高频波的反复干扰可以干扰整个皮层的通信，足以扰乱意识。

但如何做到?主要发现

重要的是，通过模拟，他们解释了网络中产生这些动态的几个关键机制。

第一个预测是氯胺酮可以通过关闭某些抑制性中间神经元来解除网络活动的抑制。该模型表明，当神经元没有出现脉冲时，NMDA受体的自然阻断和解阻动力学可以让小电流进入。网络中处于正确兴奋水平的许多神经元会依赖这种电流自发产生脉冲。但是当氯胺酮削弱NMDA受体的动力学时，它会抑制该电流，使这些神经元受到抑制。在该模型中，虽然氯胺酮同样会损害所有神经元，但紧张性抑制神经元会因为恰好处于该兴奋水平而被关闭。这会释放其他神经元(兴奋性或抑制性)，使它们剧烈地产生脉冲，从而导致氯胺酮的兴奋性大脑状态。然后，网络的兴奋度增加可以快速解阻(和重新阻断)神经元的NMDA受体，从而引起脉冲爆发。

另一个预测是，这些爆发会与氯胺酮所见的伽马频率波同步。如何同步?研究小组发现，相位抑制中间神经元受到来自兴奋性神经元的大量神经递质谷氨酸输入的刺激，并剧烈地产生脉冲或放电。当它们这样做时，它们会向兴奋性神经元发送神经递质GABA的抑制信号，从而抑制兴奋性放电，就像幼儿园老师让一整个教室兴奋的孩子平静下来一样。该停止信号会同时到达所有兴奋性神经元，但持续时间有限，最终会同步它们的活动，产生协调的伽马脑波。

“单个突触受体(NMDA)可以产生伽马振荡，并且这些伽马振荡可以影响网络级伽马，这一发现是出乎意料的，”共同通讯作者、波士顿大学数学研究助理教授MichelleMcCarthy说道。“这是通过使用NMDA受体的详细生理模型才发现的。这种生理细节水平揭示了通常与NMDA受体不相关的伽马时间尺度。”

那么，在较高剂量的氯胺酮诱导昏迷时出现的周期性下降状态又如何呢?在模拟中，由于NMDA受体动力学受损，兴奋性神经元的伽马频率活动无法维持太长时间。在相位中间神经元的GABA抑制下，兴奋性神经元基本上会精疲力竭。这会产生下降状态。但是，在它们停止向相位中间神经元发送谷氨酸后，这些细胞会停止产生抑制性GABA信号。这使得兴奋性神经元得以恢复，重新开始一个循环。

抗抑郁药有关系吗?

该模型还做出了另一个预测，这可能有助于解释氯胺酮如何发挥其抗抑郁作用。它表明，氯胺酮增加的伽马活性可以诱导表达一种名为VIP的肽的神经元的伽马活性。这种肽被发现具有促进健康的作用，例如减少炎症，其持续时间比氯胺酮对NMDA受体的作用要长得多。研究小组提出，这些神经元在氯胺酮作用下的诱导可以增加有益肽的释放，正如在实验中刺激这些细胞时观察到的那样。这也暗示了氯胺酮的治疗特性可能超越抗抑郁作用。然而，研究小组承认，这种联系只是推测，有待具体的实验验证。

科佩尔说：“了解NMDA受体的亚细胞细节可导致伽马振荡增加，这是关于氯胺酮如何治疗抑郁症的新理论的基础。”