新研究揭示关键蛋白质可能有助于预防骨质疏松症引起的骨质过度流失

随着人口老龄化，骨质疏松症病例激增，长期护理医疗资源的压力显而易见。因此，有必要了解导致骨质疏松症的机制，并开发有效的靶向疗法，以尽量减少其长期影响。

破骨细胞源自巨噬细胞或单核细胞的分化，巨噬细胞或单核细胞属于免疫细胞类型。因此，抑制破骨细胞分化可作为预防骨质流失的一种治疗策略。然而，控制骨重塑这一复杂过程的精确分子机制仍不清楚。

在一项新的开创性研究中，东京理科大学的TadayoshiHayata教授、TakutoKonno先生和HitomiMurachi女士及其同事深入研究了破骨细胞分化的分子调控。核因子κB受体激活剂配体(RANKL)刺激可诱导巨噬细胞分化为破骨细胞。此外，骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF)-β信号通路与RANKL介导的破骨细胞分化的调节有关。在当前的研究中，研究人员试图调查Ctdnep1的作用-一种磷酸酶(一种去除磷酸基团的酶)，据报道可抑制BMP和TGF-β信号传导。

Hayata教授在进一步介绍他们将于2024年7月30日在《生化与生物物理研究通讯》第719卷上发表的研究成果时指出：“RANKL是破骨细胞分化的‘加速器’。开车不仅需要油门，还需要刹车。在这里，我们发现Ctdnep1是破骨细胞分化的‘刹车’。”

首先，研究人员检查了用RANKL处理的小鼠巨噬细胞和未处理的对照细胞中Ctdnep1的表达。他们注意到，Ctdnep1表达在RANKL刺激下保持不变。然而，它在巨噬细胞中以颗粒形式定位在细胞质中并分化为破骨细胞，这不同于其他细胞类型中正常的核周定位，表明其在破骨细胞分化中具有细胞质功能。

此外，Ctdnep1敲低(基因表达下调)导致酒石酸抗性酸性磷酸酶阳性(TRAP)破骨细胞增多;其中TRAP是分化破骨细胞的标志物。此外，Ctdnep1敲低导致关键分化标志物的表达增加，包括“Nfatc1”，这是RANKL诱导的破骨细胞分化主转录因子。这些结果支持Ctdnep1的“制动功能”，即它负向调节破骨细胞分化。

此外，Ctdnep1敲低还导致磷酸钙吸收增加，提示Ctdnep1在骨吸收中起抑制作用。最后，虽然Ctdnep1敲低不会改变BMP和TGF-β信号传导，但Ctdnep1缺陷的细胞中RANKL信号通路下游的磷酸化(活化)蛋白水平升高。这些发现表明Ctdnep1对破骨细胞分化的抑制作用可能不是由BMP和TGF-β信号传导介导的，而是通过对RANKL信号传导和Nfatc1蛋白水平的负向调节来实现的。

总体而言，这些发现为破骨细胞分化过程提供了新的见解，并揭示了潜在的治疗靶点，可用于开发治疗因破骨细胞活动过度而导致的骨质流失的治疗方法。除了以骨质流失为特征的疾病外，Ctdnep1还被报道为髓母细胞瘤(一种儿童脑肿瘤)的致病因素。因此，作者乐观地认为，他们的研究可以扩展到骨代谢以外的其他人类疾病。

Hayata教授总结道：“我们的研究结果表明，Ctdnep1是防止破骨细胞过度生成的必要条件。这些结果可以进一步扩展对磷酸化-去磷酸化网络如何控制破骨细胞分化的认识，并可能为与破骨细胞活性过度相关的骨骼疾病提供新的治疗策略。”

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