随着人口老龄化，骨质疏松症病例激增，长期护理医疗资源的压力显而易见。因此，有必要了解导致骨质疏松症的机制，并开发有效的靶向疗法，以尽量减少其长期影响。

破骨细胞源自巨噬细胞或单核细胞的分化，巨噬细胞或单核细胞属于免疫细胞类型。因此，抑制破骨细胞分化可作为预防骨质流失的一种治疗策略。然而，控制骨重塑这一复杂过程的精确分子机制仍不清楚。

在一项新的开创性研究中，东京理科大学的TadayoshiHayata教授、TakutoKonno先生和HitomiMurachi女士及其同事深入研究了破骨细胞分化的分子调控。核因子κB受体激活剂配体(RANKL)刺激可诱导巨噬细胞分化为破骨细胞。此外，骨形态发生蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF)-β信号通路与RANKL介导的破骨细胞分化的调节有关。在当前的研究中，研究人员试图调查Ctdnep1的作用-一种磷酸酶(一种去除磷酸基团的酶)，据报道可抑制BMP和TGF-β信号传导。

Hayata教授在进一步介绍他们将于2024年7月30日在《生化与生物物理研究通讯》第719卷上发表的研究成果时指出：“RANKL是破骨细胞分化的‘加速器’。开车不仅需要油门，还需要刹车。在这里，我们发现Ctdnep1是破骨细胞分化的‘刹车’。”

首先，研究人员检查了用RANKL处理的小鼠巨噬细胞和未处理的对照细胞中Ctdnep1的表达。他们注意到，Ctdnep1表达在RANKL刺激下保持不变。然而，它在巨噬细胞中以颗粒形式定位在细胞质中并分化为破骨细胞，这不同于其他细胞类型中正常的核周定位，表明其在破骨细胞分化中具有细胞质功能。

此外，Ctdnep1敲低(基因表达下调)导致酒石酸抗性酸性磷酸酶阳性(TRAP)破骨细胞增多;其中TRAP是分化破骨细胞的标志物。此外，Ctdnep1敲低导致关键分化标志物的表达增加，包括“Nfatc1”，这是RANKL诱导的破骨细胞分化主转录因子。这些结果支持Ctdnep1的“制动功能”，即它负向调节破骨细胞分化。

此外，Ctdnep1敲低还导致磷酸钙吸收增加，提示Ctdnep1在骨吸收中起抑制作用。最后，虽然Ctdnep1敲低不会改变BMP和TGF-β信号传导，但Ctdnep1缺陷的细胞中RANKL信号通路下游的磷酸化(活化)蛋白水平升高。这些发现表明Ctdnep1对破骨细胞分化的抑制作用可能不是由BMP和TGF-β信号传导介导的，而是通过对RANKL信号传导和Nfatc1蛋白水平的负向调节来实现的。

总体而言，这些发现为破骨细胞分化过程提供了新的见解，并揭示了潜在的治疗靶点，可用于开发治疗因破骨细胞活动过度而导致的骨质流失的治疗方法。除了以骨质流失为特征的疾病外，Ctdnep1还被报道为髓母细胞瘤(一种儿童脑肿瘤)的致病因素。因此，作者乐观地认为，他们的研究可以扩展到骨代谢以外的其他人类疾病。

Hayata教授总结道：“我们的研究结果表明，Ctdnep1是防止破骨细胞过度生成的必要条件。这些结果可以进一步扩展对磷酸化-去磷酸化网络如何控制破骨细胞分化的认识，并可能为与破骨细胞活性过度相关的骨骼疾病提供新的治疗策略。”