该研究发表在《科学》杂志上，还详细介绍了转录表达如何随细胞类型和成熟度而变化，发现改变基因异构体的表达水平可以帮助我们更好地了解人类大脑是如何发育的。

我们体内的每个细胞都含有相同的DNA编码遗传信息，但正是mRNA转录物中编码的不同蛋白质的表达赋予了细胞不同的功能。这些不同的蛋白质或异构体大多来自可变剪接——这一过程在大脑中非常普遍，并有助于大脑拥有广泛的蛋白质和特征。

加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪丝布罗德再生医学和干细胞研究中心的LuisdelaTorre-Ubieta博士说：“根据我们之前的研究，我们知道异构体调控是理解大脑发育和神经精神疾病遗传风险的关键分子特征。”他与宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院精神病学和遗传学副教授MichaelGandal博士共同领导了这项研究。

此前，尽管细胞类型特异性剪接和转录本异构体多样性在人类大脑发育过程中十分常见，但由于前几代测序技术的局限性，人们尚未系统地研究过其作用。在此，研究人员能够利用新的第三代长读测序技术来捕获完整的RNA分子，并分析发育中的大脑皮层两个主要区域的全长转录组：包含干细胞的生发区和容纳新生神经元的皮质板。

这项技术让研究人员发现了214,516种独特的异构体，其中超过70%从未被研究过。然后，他们比较了发育大脑的两个区域，并观察到异构体表达水平的变化对神经发生、分化和细胞命运(本质上是大脑的成熟)至关重要。

研究人员发现，在大脑发育过程中，有数千种异构体发生转换，表明此前未鉴定的RNA结合蛋白与细胞身份和细胞命运决定有关。他们的研究结果还阐明了神经发育和神经精神疾病的遗传风险机制，包括重新评估数千种罕见遗传变异的意义和临床相关性。

“我们发现，自闭症或神经发育障碍的高置信度风险基因往往是具有更多异构体的基因，而这些异构体在神经发生过程中的表达方式不同，”精神病学和行为科学助理教授delaTorre-Ubieta说。“这意味着特定异构体表达失调是这些疾病的潜在机制。”

研究大脑的科学家通常依赖于公开的基因和基因转录本目录。然而，人类大脑组织，特别是胚胎组织，很难获取，限制了这些数据集的全面性。在这项研究中，研究人员获得了六个正在发育的人类新皮层组织样本，这些样本代表了妊娠中期，即受孕后15至17周。人类大脑的这个发育时间点是一个关键的窗口，在此期间，我们大脑(我们身体中最复杂的器官)的复杂性开始显现。

“这些组织样本使得新转录本的发现达到了惊人的水平，”Gandal说。“而且由于这些数据库没有纳入或代表这些关键时间点，我们可以大大扩展我们对基因在人类大脑发育背景下如何受到调控的理解。”

研究人员表示，这项研究的发现具有很强的治疗意义，可能具有临床应用价值。发现新的转录本可以为在基因治疗试验或针对携带与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体的靶向治疗试验中发现新的治疗方法铺平道路。

从近期来看，这些数据还对提高我们对神经发育障碍进行基因诊断的能力具有直接影响。由于这项研究发现了数千种比之前认为的更具影响力的基因变异，因此携带这些变异的家庭或个人可以更好地了解他们的孩子可能如何易患某些疾病。

Gandal与费城儿童医院的几位同事分享了该数据集，该医院有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊发育障碍的儿童。那里的医生已经在使用这一资源来帮助更好地诊断神经遗传学。

“我真的很高兴能够利用这一资源来帮助患者，”同时也是一名执业精神科医生的甘达尔说道。“拥有这些知识让我们距离开发有针对性的治疗方法和以更具体的方式了解遗传机制更近了一步。”

其他UCLA作者包括AshokPatowary、PanZhang、CelineK.Vuong、XinzhouGe、KangchengHou、MinsooKim、MichaelMargolis、BogdanPasaniuc和JingyiJessicaLi。ConnorJops、NaihuaGong、DanielVo、XushengWang和ChunyuLiu为本研究做出了贡献。