活细胞的“发电厂”——线粒体，可能是通过内共生进化而来的：一种细菌迁移到原始细胞中，最终发展成为一种细胞器，为细胞提供能量等。线粒体在一种特殊的蛋白质工厂——线粒体核糖体的帮助下，自己生产一些它们需要的蛋白质，这种蛋白质工厂由 RNA 和蛋白质组成。

哥廷根的研究人员现在提供了细胞如何以模块化方式组装人类线粒体核糖体的路线图。这项研究发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

一种始于近 20 亿年前的伙伴关系至今仍决定着我们的生活：原始细胞接纳了一个自由生活的细菌作为“副租户”。在进化过程中，细菌发展成为一种能源专家：借助氧气，它通过所谓的呼吸链将摄入的食物转化为可用能量。

作为回报，它将其他重要功能转移给宿主细胞——甚至放弃了部分遗传物质，这些遗传物质被整合到宿主细胞的基因组中。因此，前者细菌成为高度特化的细胞器。所有具有细胞核的细胞最终都是从这种早期伙伴关系进化而来的——因此，包括人类在内的所有复杂生物体都是从这种伙伴关系进化而来的。

向高等细胞的进化也伴随着一次重大的基因转移：以前细菌基因组中的大多数 DNA 被整合到细胞核的基因组中。只有极小一部分细菌 DNA 残留在线粒体中，其中包括呼吸链关键蛋白质的蓝图。

缺失呼吸链蛋白会导致疾病

因此，这些蛋白质是由线粒体中一种特殊的蛋白质工厂直接产生的，这种工厂被称为线粒体核糖体，是这种细胞器所独有的。如果线粒体核糖体的产生受到干扰，呼吸链中必不可少的核心蛋白质就会缺失，这会导致严重的早发疾病。

然而，线粒体组装过程仍不甚明了，这对细胞来说是一项重大的后勤和协调挑战。这是因为线粒体基本构件(核糖体 RNA 和 82 种核糖体蛋白)的组装指令编码在两个不同的基因组中。

前者编码于线粒体基因组中，后者编码于核基因组中。这对核糖体蛋白质的产生有影响。线粒体核糖体蛋白质在细胞质中产生，然后必须被输入线粒体。

mtSSU 组装模块聚类。来源：《自然结构与分子生物学》(2024 年)。DOI：10.1038/s41594-024-01356-w

人类线粒体核糖体路线图

由哥廷根大学医学中心 (UMG) 的 Ricarda Richter-Dennerlein 以及马克斯普朗克多学科科学研究所 (MPI) 的 Juliane Liepe 和 Henning Urlaub 领导的研究团队现已提供人类线粒体组装的第一个综合路线图——从非常早期到晚期的步骤。科学家们发现这个过程出奇地模块化。

“线粒体生产过程中形成的中间复合物非常小且高度动态。因此，很难对它们进行生化研究或在组装过程中直接观察，”研究小组负责人、密歇根大学教授、卓越多尺度生物成像集群成员 Richter-Dennerlein 报告说：从分子机器到可兴奋细胞网络 (MBExC)。

采用多学科方法是追踪人类线粒体整个组装途径的关键。通过生化实验，科学家们能够分离和分析线粒体组装复合物。

为了逐步重建这一过程，他们将获得的数据与 MPI 和 UMG 的 Urlaub 团队提供的定量质谱实验结果以及 MPI 研究组负责人 Liepe 的团队通过数学建模获得的数据相结合。

Richter-Dennerlein 表示：“在团队共同努力下，我们最终能够创建几乎完整的人类线粒体组装图谱。”

模块化组装

研究人员发现，细胞质中产生的核糖体蛋白被运送到线粒体，在那里被组装成仅含蛋白质的模块。

“这些模块大量生产，因此存在过剩供应，”利佩解释道。“然后它们以协调的方式在适当的核糖体 RNA 部分上组装，在特殊因子的帮助下在细胞器中形成线粒体。”

与细菌或细胞胞质中的核糖体一样，功能性线粒体由两个不同大小的亚基组成。

论文第一作者 Elena Lavdovskaia 补充道：“数据表明核糖体 RNA 的产生限制了线粒体组装。当线粒体产生的核糖体 RNA 太少时，线粒体形成就会停止。因此，我们的实验还解释了线粒体如何应对形成双重遗传来源的蛋白质工厂的挑战。”

科学家希望他们的发现能够让人们更好地了解线粒体蛋白质工厂的组装和拆卸是如何发生的，以及破坏是如何导致疾病的。