为了转录基因中包含的信息或修复DNA中每天发生的数十次断裂，我们的酶必须能够直接接触DNA才能发挥其功能。然而，在细胞核中，这种接触受到限制，因为DNA链通常紧密缠绕并包裹在蛋白质周围，就像线缠绕在线轴上一样。

劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)、加州大学伯克利分校、系统生物学研究所和拉瓦尔大学的研究人员现在对获取紧密DNA的蛋白质复合物TIP60有了更好的了解。

了解TIP60的详细结构和行为有助于了解该蛋白质复合物发挥作用的不同疾病，如阿尔茨海默氏症和各种癌症。这项研究于8月1日发表在《科学》杂志上。

伯克利实验室高级研究员、加州大学伯克利分校教授、霍华德休斯医学研究所研究员EvaNogales表示：“这项合作研究以强有力的方式将结构和功能分析结合在一起，让我们了解这种复杂的大分子组装体如何发挥其作用来调节我们基因组的读取。”

“人类TIP60的结构揭示了进化如何导致两种不同的分子功能合并为一个复合体，重新调整结构模块的组合方式以适应其双重功能。”

研究人员能够研究这种由17种蛋白质组成的复合物的结构及其成分之间的相互作用。他们使用了多种方法，包括加州大学伯克利分校诺加莱斯实验室的高分辨率低温电子显微镜。这项技术让三位科学家获得了2017年诺贝尔化学奖，它使科学家能够在原子尺度上看到蛋白质的结构。

“高分辨率低温电子显微镜使得研究蛋白质等复杂生物系统的分子结构成为可能，这是以前其他方法无法实现的，”拉瓦尔大学医学院教授、魁北克大学拉瓦尔研究中心研究员、这项研究的联合负责人JacquesCôté解释道。

为了阐明TIP60的结构，Nogales和她在伯克利实验室和加州大学伯克利分校的团队净化并研究了Côté团队制备的样本。“Nogales教授不仅拥有进行此类分析所需的专业设备，而且她在高分辨率低温电子显微镜方面的专业知识也得到了全世界的认可，”他说。

TIP60功能障碍与多种癌症有关，包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和转移性黑色素瘤。它还与阿尔茨海默氏症等神经系统疾病有关。

Côté说：“当DNA的获取受到限制时，修复DNA断裂的酶就无法发挥作用，从而导致严重的细胞损伤。肿瘤抑制基因也会出现同样的问题。为了使它们表达，TIP60必须能够在DNA上打开一个开口。”

Côté表示，如果我们希望针对与低水平TIP60相关的疾病(包括阿尔茨海默氏症)开发新的靶向疗法，那么充分了解TIP60的结构至关重要。

“对于这些疾病，我们可以开发与TIP60活性位点结合的分子来激活它，”Côté说。

他补充说，对于癌症，向受影响的组织施用TIP60抑制剂或许可以局部减缓癌细胞的增殖。

他说：“目前还没有好的TIP60抑制剂。现在我们已经知道了这种复合物的结构，我们希望事情会有所进展。”